Em Mice and Mystics os jogadores assumem o papel de heróis que se mantém leais ao bom Rei Andon, mas, para escapar das garras de Vanestra, foram transformados em ratos! Assuma o controle dos espertos ratos de campo, que devem atravessar um castelo que agora é vinte vezes maior do que antes. O castelo já era um lugar perigoso com os lacaios de Vanestra no controle, mas agora outros inúmeros terrores também aguardam os heróis.
Jogue com o ágil príncipe Collin e abra seu caminho com a espada contra seus inimigos, ou tente Nez Bellows, o corpulento ferreiro. Avance nos inimigos de longe com o enrugado rato Maginos, ou proteja seus companheiros, como Tilda, a antiga curandeira do castelo.

Cada jogador terá um papel vital na missão para salvar o reino, que exigirá um planejamento cuidadoso para descobrir a fraqueza de Vanestra e derrotá-la.