No auge do seu poder, o Império Romano se estendia por mais de 2 milhões de quilômetros quadrados. Cem milhões de pessoas viviam sob as ordens do Imperador. Durante a sua existência, o Império proporcionou avanços importantes em engenharia, arquitetura, ciência, arte e literatura. No início do século V, décadas de corrupção política, crises econômicas e um exército sobrecarregado ameaçavam a estabilidade do Império. Isso abriu caminho para as invasões de tribos bárbaras agressivas, levando a um declínio do qual Roma jamais se recuperaria. 

Cidadãos, soldados e aliados de Roma, unam-se em Queda de Roma: um jogo com o Sistema Pandemic! Chamem os exércitos, defendam suas cidades e forjem alianças para impedir as invasões. Vocês serão capazes de resistir às hordas invasoras e impedir a queda de Roma?
Queda de Roma é um jogo cooperativo. Todos os jogadores vencem ou perdem juntos. 

Seu objetivo é se aliar e/ou eliminar cada uma das cinco tribos bárbaras invasoras (Francos e Anglo-saxões, Vândalos, Hunos, Visigodos, Ostrogodos) antes que o Império romano seja dominado. Você e sua equipe podem perder de várias maneiras diferentes: se Roma ou muitas outras cidades forem saqueadas; se as tribos invadirem os territórios de Roma ou se os recursos do Império acabarem.

Para isso, os jogadores vão controlar não apenas seu peão (um entre sete funções únicas com habilidades individuais) mas também Legiões de combatentes romanos. Juntos, é possível marchar, velejar e construir fortes, além de batalhar contra os invasores em uma mecânica diferente para a linha Pandemic. Cada jogador tem uma função específica, com habilidades especiais para aumentar as chances da equipe.

Pandemic: Queda de Roma inclui um modo solo em que o jogador assume o fardo de ser o Imperador e comanda três diferentes papéis para tentar proteger a cidade das hordas invasoras. Os jogadores que querem um jogo mais difícil podem tentar o desafio "Roma Caput Mundi" adicionando mais cartas de Revolta ao baralho; eles também devem respeitar a lei em Roma de que legiões romanas não são permitidas na cidade.